Аномалии конституции

Белки ГКГС 2 класса в норме расположены только на поверхности антигенпредставляющих клеток, но при патологии, например, при аутоаллергии, экспрессируются и другими клетками (в частности, эндокриноцитами). Эти протеины распознаются CD4+-лимфоцитами-регуляторами (или, по классической терминологии — «рестриктируют» функции Т-хелперов).

Белки 2 класса ГКГС представлены двумя трансмембранными цепями, содержащими вариабельные последовательности, кодируемые генами ГКГС области D, которая подразделяется на локусы DP, DQ и DR.

Эти локусы также подвержены множественному аллелизму. Индивиды наследуют набор аллеломорфных вариантов от отца и матери по принципу кодоминирования. Т-лимфоциты-регуляторы распознают секвенс-детерминанты экзогенного антигена, процессированного антигенпредставляющей клеткой, только в контексте собственных последовательностей белков ГКГС 2 класса. Таким образом, от индивидуальной аминокислотной последовательности этих белков может зависеть характер и положение представленных пептидов, а также точность стерического распознавания «своего и чужого» при кооперации клеток в иммунном ответе. Естественно предположить, что вероятность ошибок такого распознавания (а значит — и аутоиммунных заболеваний!) будет зависеть от гаплотипа ГКГС, причем ответ на различные чужеродные и собственные антигены может быть затронут в разной степени при неодинаковом наборе ГКГС-генов.

Итак, набор антигенов ГКГС определяет репертуар и интенсивность иммунных ответов индивида, так как его белки участвуют в формировании единиц, распознаваемых Т-клеточными рецепторами, отвечающими на экзогенные и эндогенные антигены. Сила, длительность иммунного ответа и характер активируемых при этом субпопуляций регуляторных Т-клеток зависят от того, с какими ГКГС-пептидами ассоциируются секвенс-детерминанты экзогенных и эндогенных антигенов. Иными словами, белки ГКГС непосредственно, за счет особенностей своей структуры, в состоянии изменять иммунный ответ, а степень активации Т-лимфоцитов зависит от того, в контексте каких именно аллелей ГКГС произошла презентация антигена.

Поэтому носители разных гаплотипов ГКГС могут проявлять в высшей степени неодинаковую подверженность различным аутоиммунным, аллергическим и инфекционным заболеваниям. Одни и те же «актоны» — то есть экзогенные антигены, могут проявлять способность к запуску аутоиммунных перекрестных реакций в организме носителей одного гаплотипа и не проявлять этой потенции при других гаплотипах ГКГС.

Между регионами белков ГКГС 1 и 2 класса в коротком плече 6-й хромосомы закодированы и некоторые факторы комплемента (С2 С4, пропердин), а также важнейший цитотоксический медиатор воспаления и аллергии — фактор некроза опухолей. Эти гены иногда называют генами ГКГС 3-го класса. Степень их экспрессии тоже имеет отношение к определению иммунологической индивидуальности. Эти гены обладают полиморфизмом: так, у пропердина зафиксировано 4 аллеля.

Доказано, что низкая экспрессия факторов комплемента ведет к задержке клиренса иммунных комплексов и делает индивида конституционально предрасположенным к иммунокомплексным реакциям и связанным с ними синдромам (васкулит, гломерулонефрит, артрит, увеит). У больных системной красной волчанкой и их родственников часто встречается гетерозиготное носительство нулевых аллелей факторов комплемента С2, С4α и С4β

Нет сомнений, что типирование по антигенам ГКГС имеет исключительное прогностическое значение для оценки конституциональной предрасположенности, по крайней мере, при болезнях, в развитии которых участвуют иммунологические механизмы.

Отметим, что тот или иной гаплотип ГКГС не делает еще неизбежным определенное аутоиммунное заболевание, поскольку требуется запускающая его причина, часто в виде какой-то экзогенной антигенной провокации. Далеко не всегда это инфекция. Носительство определенных белков ГКГС — важное условие для возникновения лекарственной аутоаллергии. Так например, гидралазин вызывает волчаночный синдром, в основном, у носителей гаплотипа DRr Гаплотипы DR., и DR, предрасполагают к развитию склеродермии при действии винилх-лорида, гаплотипы Ar Bs, CW7, DR3 — типичны для тех пациентов, у которых лечение препаратами золота осложняется нефропатией (Дж. Бэтчелор, 1984). Естественно, эти генетические маркеры представляют большой интерес для фармакотерапии.

Но, несмотря на все возможности, предоставляемые молекулярными методами, при изучении взаимосвязей между патологией и конституцией остаются весьма актуальными некоторые индивидуальные признаки, определяемые простым физикальным осмотром и известные медицине и криминалистике в течение многих лет. Это доминирующая рука и пальцевые узоры.

Набор простых тестов, предложенных А. И. Микуличем (определение ведущей руки при аплодировании, положение рук в «позе Наполеона» и при переплетении пальцев, ведущий глаз, ведущее ухо) позволяет установить у индивида правый или левый конституциональный фенотип.