Классификация ФП. |
|
Фармакогенетика варфарина. Для достижения терапевтической дозы варфарина необходимо учитывать генотип. Более изученными являются полиморфизмы, обусловливающие повышенную чувствительность и, следовательно, малые (!) поддерживающие дозы варфарина. В первую очередь, это однонуклеотидные полиморфизмы гена CYP2C*9. Носительство ≪медленных≫ аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 приводит к снижению скорости биотрансформации варфарина и повышению его концентрации в плазме крови и ассоциируется с низкой поддерживающей дозой варфарина, явлениями чрезмерной (!) гипокоагуляции и более высоким риском кровотечений [73]. На основе полиморфизмов в промоторной зоне гена, кодирующего VKORС1, выделено две группы гаплотипов: низких и высоких доз варфарина . Показано, что у пациентов с генотипом АА, наблюдается снижение экспрессии гена, кодирующего VKORС1, что приводит к более низкому содержанию VKORС1 в гепатоцитах и объясняет достаточность низких (!) доз варфарина и у этой категории пациентов. Вклад каждого аллеля CYP2C9*3 в снижении дозы составляет 38%, CYP2C9*2 – 17%, каждой копии гаплотипа А VKORC1 – 11%. Одновременное носительство полиморфизмов в генах CYP2C*9 и VKORC1 (G3673A) требует минимальной поддерживающей дозы варфарина и является наиболее неблагоприятным в отношении риска кровотечений (!) и нестабильности МНО. У больных с генотипом ВВ наблюдается обратная ситуация: повышение экспрессии гена, кодирующего VKORС1, приводит к более высокому содержанию VKORС1 в гепатоцитах, поэтому эти пациенты нуждаются в высоких (!) поддерживающих дозах варфарина [73]. Пациенты, гомозиготные по аллелям CYP2C9*1 , не имеют отклонений в метаболизме АВК. На основании этих исследований FDA США приняла обновленный протокол использования варфарина с учетом влияния на дозу полиморфизмов генов VKORC1, Cyp2C*9 [77]. FDA отслеживает еще несколько десятков исследований « генетика- доза варфарина » (http://www.fda.gov/ bbs/topics/NEWS/2007/NEW01701.html ). В исследовании Lazo-Langner [72] установлено, что дорогостоящие генетические тесты не имеют преимуществ перед стандартным мониторированием МНО. Резистентность к варфарину. Пациент считается резистентным к варфарину, если для достижения стабильных значений МНО ему требуется более 20 мг варфарина в сутки. Резистентность может наблюдаться при подборе поддерживающей дозы в начале лечения, а также следовать после короткого периода адекватных значений МНО. Среди возможных причин не достижения целевых значений МНО следует перечислить следующие: • отсутствие приверженности к лечению; • псевдорезистентность (прием высоких доз витамина К1); • фармакокинетическая резистентность ( прием лекарств , являющихся индукторами изофермента CYP2C*9); • фармакодинамическая резистентность. При генетической резистентности к ОАК даже 20-кратное увеличение максимальной дозы препарата не вызывает гипокоагуляцию! Отсутствие приверженности лечению или не соблюдение пациентом рекомендаций по приему варфарина — часто встречающаяся ситуация. Доказательством тому, что пациент не принимает препарат, является отсутствие варфарина в плазме крови [73]. Одновременно (параллельно ) применяют гепарин под контролем АЧТВ в течение 5 дней , после чего последний отменяют. |
