Классификация ФП.

Варфарин подавляет синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) и белков C и S в печени. Препарат содержит равную смесь R и S- изомеров. Из них S- изомер в 3-5 раз активнее R- изомера. Метаболизм варфарина определяется наличием S- изомера. Период полужизни варфарина 36 часов. Ударные дозы ОАК не рекомендуются из-за угрозы как тромбообразования, так и кровотечения ( на фоне гепарина ). Терапию следует начинать с поддерживающих доз варфарина - 2,5 -10 мг / в сутки. Изменение МНО происходит уже после 3-х кратного приема препарата. Регулярный контроль МНО проводится один раз в 4 недели.

При неревматической ФП оптимальным компромиссом между эффективностью и риском кровотечения является поддержание МНО на уровне 2,0 – 3,0 (протромбиновый индекс - 55 - 65). Превышение МНО свыше 3,0 увеличивает риск внутричерепных геморрагий у лиц старше 75 лет до 1,9 % случаев.

Анализ величин средних поддерживающих доз варфарина, проведенный Berry D. в 2007 г., показал, что помимо больных, принимающих, так называемые ≪средние≫ дозы варфарина (2,5-7,5 мг в сутки), нередко встречаются пациенты, которым для поддержания терапевтического диапазона МНО, достаточно не более 1,0-2,0 мг (!) варфарина. Кроме того, существуют больные, у которых поддерживающая доза варфарина значительно превышает 7,5-10 мг [73].

На выбор дозы варфарина оказывают влияние многие факторы – возраст, пол, вес, курение, МНО , предыдущая доза варфарина, соматическое состояние (заболевания печени, почек, хроническая сердечная недостаточность, уровень белка крови, потеря крови при операциях ), лекарственные взаимодействия, пищевой рацион (содержание витамина К в продуктах питания), а также генетические особенности в виде полиморфизма генов цитохрома P450 печени - CYP2C*9, участвующего в метаболизме варфарина и молекулы мишени антагониста витамина К ( АВК ) — витамин-К-эпоксидредуктазы (VCORC1).

Пациентам, принимающим АВК, не следует менять пищевой рацион, а содержание витамин К1 в продуктах не должно превышать 250 мкг в сутки. Следует учитывать, что содержание витамина К1 в продуктах зависит от способа кулинарной обработки. Наибольшее количество витамина К1 содержится в сырой или отварной белокочанной капусте, шпинате, брокколи. Содержание витамина К1 в 100 граммах этих продуктов не менее или превышает 250 мкг.(!). На поддерживающую дозу варфарина влияют и многие лекарственные препараты. Препаратами, ингибирующими изофермент CYP2C*9, и тем самым увеличивающим концентрацию варфарина в крови, являются многие антибиотики, нестероидные противовоспалительные средства, циметидин, омепразол, ряд кардиологических препаратов, среди которых особо следует отметить амиодарон.

Эти факторы, включая варианты генов VKORC1, CYP2C*9, CYP4F2, GGCX, учитывали при составлении бесплатной он-лайн программы расчета дозы варфарина, работающей на сайте www.WarfarinDosing.org. Программа рассчитывает терапевтическую дозу варфарина для достижения требуемого МНО (от 2 до 3) с самым высоким коэффициентом корреляции r2=81.5%. Итак, лечение варфарином требует периодического мониторинга коагуляции и частой корректировки дозы. Варфарин обладает узким терапевтическим окном [79], замедленным началом действия и в ряде случаев может вызвать серьезные осложнения ( до 5 %) [72]. В исследовании WATCH применение варфарина вызвало крупные кровотечения в 5,5 % случаев, клопидогреля - в 2,4 % [78].